Autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek

Polycystická choroba obličiek (PBI) je ochorenie s tvorbou obličkových cyst, ktoré spôsobuje postupný nárast obličiek.

Klinické prejavy zahŕňajú bolesť na boku a bruchu. Diagnóza sa stanoví pomocou CT alebo ultrazvuku. Symptomatická liečba do štádia zlyhania obličiek.

dôvody

Dedičnosť FSD môže byť autozomálne dominantná alebo recesívna, sporadické prípady sú zriedkavé. Prevalencia autozomálne dominantného polycystického ochorenia obličiek (ADPBP) je 1/1000 alebo 5% pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia vyžadujúcich substitučnú liečbu. Klinické prejavy sa zriedkavo vyskytujú pred dosiahnutím dospelosti, ale je tu úplná penetrácia; všetci pacienti nad 80 rokov majú niektoré klinické prejavy. Naopak, autozomálne recesívna PBP je zriedkavá, jej prevalencia je 1/10000. Často spôsobuje zlyhanie obličiek v detstve.

V 86 až 96% prípadov je ADPBP spôsobený mutáciami v géne PKD1 na chromozóme 16, ktorý kóduje proteín polycystínu 1.

patofyziológie

Polycystín 1 reguluje adhéziu a diferenciáciu tubulárnych epitelových buniek; polycystín 2 môže pracovať ako iónový kanál s mutáciami, ktoré spôsobujú vylučovanie tekutiny v cystách. Mutácie týchto proteínov môžu zmeniť funkciu obličkovej riasy, ktorá umožňuje bunkám tubulov reagovať na prietok moču. Vedúca hypotéza naznačuje, že proliferácia a diferenciácia tubulárnych buniek súvisia s prietokom moču, a preto môže ciliárna dysfunkcia viesť k cystickej transformácii.

V skorých štádiách ochorenia sa tubuly dilatujú a pomaly sa naplnia glomerulárnym filtrátom. Výsledkom je, že tubuly sú oddelené od fungujúcich nefrónov a sú naplnené tekutinou ako dôsledok jeho sekrécie, skôr ako filtrácie, za vzniku cyst. V cystách sa môže vyskytnúť krvácanie, ktoré spôsobuje hematuriu. V dôsledku neznámych mechanizmov sa vyvinie vaskulárna skleróza a intersticiálna fibróza.

Extrarenálne prejavy sú bežné:

• Väčšina pacientov má cysty pečene.
• Pacienti tiež často majú pankreatické a intestinálne cysty, divertikulu hrubého čreva, trieslovitú prietrž.
• Vady srdcovej chlopne sa dajú zistiť echokardiogramom u 25–30% pacientov, iné chlopňové ochorenia môžu byť spojené s poruchami metabolizmu kolagénu a
• Aortálna regurgitácia spôsobená expanziou aortálneho koreňa v dôsledku arteriálnych zmien v stenách ciev (vrátane aneuryzmy aorty).
• Existujú aneuryzmy koronárnych tepien.
• Približne 4% mladých a až 10% starších pacientov má mozgové aneuryzmy. Ruptúra ​​aneuryzmy sa vyskytuje v 65-75% prípadov, zvyčajne do veku 50 rokov.

Príznaky a znaky

Typicky je ARPD spočiatku asymptomatický; u polovice pacientov zostáva choroba asymptomatická a nie je diagnostikovaná. Veľký počet pacientov, u ktorých sa v čase manifestácie objavia klinické príznaky ochorenia, dosiahne vek 20-30 rokov. Klinický obraz zahŕňa bolesť v dolnej laterálnej oblasti, v bruchu av dolnej časti chrbta spôsobenú rastom cyst a príznakov infekcie. Ak sa vyskytne záchvat akútnej bolesti, je zvyčajne spôsobený krvácaním do cysty alebo priechodom kameňa; akútna pyelonefritída často sprevádza horúčku. Poruchy srdcových chlopní sa zriedkavo prejavujú klinickými príznakmi, ale niekedy spôsobujú zlyhanie srdca a vyžadujú náhradu chlopne. Mozgové aneuryzmy sa nemusia prejavovať prasknutím, ale môžu spôsobiť bolesti hlavy, nevoľnosť, vracanie a nedostatok kraniálnych nervov; tieto klinické prejavy poukazujú na potrebu urgentného zásahu.

Laboratórne príznaky sú nešpecifické a zahŕňajú hematuriu a arteriálnu hypertenziu (každý prejav sa vyskytuje v 40-50% prípadov) a proteinúriu (v 20%). Anémia je menej častá ako u iných typov chronického zlyhania obličiek, najmä preto, že je zachovaná tvorba erytroproteínu.

diagnostika

• US.
• Niekedy CT alebo MRI alebo genetický výskum.

Diagnóza sa môže vyskytnúť u pacientov s nasledujúcimi príznakmi: t

• Rodinná anamnéza ochorenia.
• Typický klinický obraz.
• Náhodne identifikované cysty počas vizualizačných techník.

Pacienti majú byť pred vymenovaním diagnostických postupov poučení, najmä ak sú asymptomatickí. Mnohí odborníci napríklad neodporúčajú skríning mladých pacientov s asymptomatickým priebehom, pretože v tomto štádiu neexistuje účinná liečba a diagnóza má potenciálny negatívny vplyv na poistnú politiku a náladu pacienta. Diagnóza sa zvyčajne stanovuje zobrazovacími technikami, ktoré demonštrujú bežné cystické zmeny v obličkách a obraz tkanív požitých z mora v dôsledku cyst, ktoré vytesňujú funkčné tkanivo. Tieto zmeny sa vyvíjajú s vekom a zriedkavo sa vyskytujú u mladých pacientov. Prvá štúdia sa zvyčajne vykonáva ultrazvukom. Ak nie je možné urobiť výsledky ultrazvuku, CT alebo MRI (obe metódy sú citlivejšie, najmä pri použití kontrastu).

Pri analýze moču sa môže stanoviť mierna proteinúria a mikroskopická alebo makroskopická hematuria. Hrubá hematúria môže byť spôsobená vytesneným kameňom alebo krvácaním z roztrhnutej cysty. Pyuria sa často vyskytuje bez bakteriálnej infekcie. Spočiatku sú hladiny močoviny a kreatinínu v krvi normálne alebo len mierne zvýšené, najmä v prítomnosti hypertenzie. Niekedy vo všeobecnom krvnom teste sa zistila polycytémia.

Pacienti so symptómami mozgovej aneuryzmy vyžadujú CT alebo MR angiografiu s vysokým rozlíšením. Neexistuje však konsenzus o tom, či asymptomatickí pacienti majú byť vyšetrení na mozgové aneuryzmy. Racionálny prístup zahŕňa skríning medzi pacientmi s ADPBP a rodinnou anamnézou hemoragickej mŕtvice a aneuryziem mozgu.

Genetická štúdia na stanovenie mutácií v géne PKD sa v súčasnosti uskutočňuje len v nasledujúcich prípadoch:

• Pacienti s podozrením na PFD a žiadne známe rodinné anamnézy.
• Pacienti s pochybnými výsledkami zobrazovacích metód.
• Najmladší pacienti (napríklad mladší ako 30 rokov, pre ktorých sú výsledky zobrazovacích metód často sporné).

výhľad

Vo veku 75 rokov si 50-75% pacientov s ADPBP vyžaduje náhradnú liečbu zlyhania obličiek. Existujú nasledujúce predpoklady pre rýchlejšiu progresiu renálneho zlyhania:

• Mladší vek v čase diagnostiky.
• Mužský sex.
• Kosáčikovitá anomália červených krviniek.
• Genotyp PKD1.
• Významné alebo rýchle zvýšenie veľkosti obličiek.
• Hrubá hematúria.
• Hypertenzia.

ADPBP nezvyšuje riziko rakoviny obličiek, ale ak sa u pacienta s ADPBP vyvinie rakovina obličiek, je to častejšie bilaterálne. Rakovina obličiek je zriedkavo príčinou smrti. Pacienti zvyčajne zomierajú na srdcové ochorenia (niekedy chlopňové), roztrúsenú infekciu alebo ruptúru aneuryzmy.

liečba

• Kontrola rizikových faktorov.
• Podporné činnosti.

Vyžaduje prísnu kontrolu krvného tlaku, včasnú liečbu UTI. Perkutánna aspirácia obsahu cysty pomáha bojovať proti silnej bolesti spôsobenej krvácaním alebo kompresiou cyst. Nefrektómia sa vykonáva na zmiernenie závažných príznakov v dôsledku významného zvýšenia obličiek (ako je bolesť, hematúria) alebo recidivujúcich UTI. ADPBP sa v štepe nevyskytuje. V procese dialýzy u pacientov s ADPBP je možné udržiavať vyššiu hladinu hemoglobínu.

Autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek

Etiológia a výskyt polycystického ochorenia obličiek. Autozomálne dominantné ochorenie polycystických obličiek (ADPKP) (MIM # 173900) je geneticky rôznorodé ochorenie. U približne 85% pacientov je polycystický typ I spôsobený mutáciami v géne PKD1; väčšina z nich má polycystický typ II v dôsledku mutácií v géne PKD2. Niekoľko rodín nevykazuje väzby s týmito lokusmi, čo naznačuje, že existuje aspoň jeden dodatočný, ale neidentifikovaný lokus.

Autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek (ADPKP) - jedna z najčastejších genetických chorôb, má prevalenciu 1 z 300 až 1 z 1000 u všetkých sledovaných etnických skupín. V USA predstavuje ochorenie 8–10% terminálneho zlyhania obličiek.

Patogenéza autozomálne dominantného polycystického ochorenia obličiek (ADPKP) t

Gén PKD1 kóduje polycystín-1, proteín podobný transmembránovému receptoru neznámej funkcie. PKD2 gén kóduje polycystín-2, membránový proteín, ktorý je homológny so sodíkovými a vápnikovými a1 kanálmi. Polycystín-1 a polycystín-2 interagujú ako súčasť heteromérneho komplexu.

Tvorba cyst pri autozomálne dominantnom polycystickom ochorení obličiek (ADPKP), ako sa ukázalo, zodpovedá „dvojtaktnému“ mechanizmu pozorovanému v mutáciách tumorových supresorových génov a neoplaziem; tj obe alely PKD1 alebo PKD2 génu musia stratiť svoju funkciu pri tvorbe cyst. Mechanizmus funkčného dôvodu tvorby cysty so stratou funkcií polycystínov nie je úplne definovaný, ale zahŕňa nesprávne umiestnenie proteínov na povrchu bunky, obvykle obmedzené na bazolaterálny alebo epitelový povrch tvoriacich tubulárnych obličkových buniek.

Fenotyp a vývoj autozomálne dominantného polycystického ochorenia obličiek (ADPKP) t

Autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek (ADPKP) je možné zistiť v každom veku, ale príznaky alebo príznaky sa častejšie objavujú v treťom až štvrtom desaťročí života. U pacientov sa vyvinú infekcie močových ciest, hematuria, urodynamické poruchy (zrazeniny alebo obličkové kamene), noktúria, krvácanie v cystách alebo sťažnosti na bolesť v bokoch spôsobené zvýšením veľkosti dilatačných obličiek. Arteriálna hypertenzia sa vyskytuje u 20-30% detí au takmer 75% dospelých s autozomálne dominantným polycystickým ochorením obličiek. Hypertenzia je sekundárny účinok intrarenálnej ischémie a aktivácie systému renín-angiotenzín. Takmer polovica pacientov vo veku 60 rokov má zlyhanie obličiek. Hypertenzia, opakované infekcie močových ciest, mužské pohlavie a vek nástupu klinických prejavov sú najdôležitejšími faktormi, ktoré indikujú skorý vývoj zlyhania obličiek. Približne 43% pacientov s nástupom ochorenia zomrie krátko po narodení z renálneho zlyhania počas prvého roka života; v iných, vo veku do 30 rokov, sa tvorí terminálne zlyhanie obličiek, hypertenzia alebo oboje.

Autozomálne dominantné ochorenie polycystických obličiek (ADPKP) demonštruje ako variabilitu medzi pohlaviami, tak aj intrafamily vo veku nástupu a závažnosti. Časť inter-familiárnej variability je sekundárna k heterogenite lokusu, pretože pacienti s polycystickým ochorením typu II majú miernejšie prejavy ochorenia ako pacienti s ochorením typu I. Interná rodinná variabilita, ako sa ukázalo, je spôsobená kombinovaným vplyvom prostredia a genetického pozadia, pretože variabilita je výraznejšia medzi generáciami ako medzi súrodencami.

Okrem cysty obličiek sa u pacientov s autozomálne dominantným polycystickým ochorením obličiek objavujú cysty v pečeni, pankrease, vaječníkoch a slezine, ako aj intrakraniálne aneuryzmy, prolaps mitrálnej chlopne a divertikuly hrubého čreva. Pečeňové cysty sa často nachádzajú v ADPKP-1 aj ADPKP-2, zatiaľ čo pankreatické cysty sa zvyčajne pozorujú v ADPKP-1. Intrakraniálne sakulárne aneuryzmy sa zistili u 5-10% pacientov s ADPKP; Riziko vzniku aneuryziem však nie je rovnaké pre všetkých pacientov, pretože majú rodinnú akumuláciu. Pacienti s autozomálne dominantným polycystickým ochorením obličiek majú zvýšené riziko insuficiencie aortálnej a trikuspidálnej chlopne a prolaps mitrálnej chlopne je zistený u 25% pacientov. Diverticula hrubého čreva - najbežnejšia extrarenálna anomália; súčasne, ruptúra ​​divertiklu s autozomálne dominantným polycystickým ochorením obličiek je pravdepodobnejšia ako u divertikuly pozorovanej u všeobecnej populácie.

Vlastnosti fenotypových prejavov autozomálne dominantného polycystického ochorenia obličiek (ADPKP):
• Vek nástupu: od detstva do dospelosti
• Progresívne zlyhanie obličiek
• Cysty obličiek a pečene
• Intrakraniálne sakrálne aneuryzmy
• Prolaps mitrálnej chlopne
• Veľké divertikuly

Liečba autozomálne dominantného polycystického ochorenia obličiek (ADPKP)

Prevažne autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek je diagnostikované v rodinnej anamnéze a ultrazvuku obličiek. Detekcia renálnych cyst pomocou ultrazvuku sa zvyšuje s vekom, takže 80-90% pacientov má detekovateľné cysty vo veku 20 rokov a takmer 100% vo veku 30 rokov. Ak je to nevyhnutné pre prenatálnu diagnostiku alebo identifikáciu príbuzného darcu obličiek, diagnóza môže byť potvrdená väzbovou analýzou alebo priamou detekciou mutácie, alebo v niektorých rodinách, oboje.

Pomoc a liečba pacientov s autozomálne dominantným polycystickým ochorením obličiek je zameraná na oddialenie vývoja zlyhania obličiek a na korekciu symptómov. Hypertenzia a infekcie močových ciest by sa mali intenzívne liečiť, aby sa zachovala funkcia obličiek. Bolesť spôsobená zvýšením obličiek je znížená odvodňovaním a vytvrdzovaním cyst.

Riziká dedičnosti autozomálne dominantného polycystického ochorenia obličiek

Približne 90% pacientov má autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek v rodinnej anamnéze; len 10% autozomálne dominantného polycystického ochorenia obličiek je spôsobené novými mutáciami v génoch PKD1 alebo PKD2. Rodičia s autozomálne dominantným polycystickým ochorením obličiek majú 50% riziko, že budú mať počas každého tehotenstva choré dieťa. Ak mali rodičia dieťa s vnútromaternicovým nástupom ochorenia, riziko ďalšieho postihnutia je približne 25%. Napriek tomu nie je možné presne predpovedať závažnosť prejavov choroby v dôsledku rôznej expresivity. V prípade rodín, v ktorých je známa mutácia alebo je možná väzbová analýza, môže byť riziko opakovania zmenené analýzou fetálnej DNA.

Sibs a rodičia pacientov s autozomálne dominantným polycystickým ochorením obličiek majú tiež zvýšené riziko ochorenia. Pre vyšetrenie členov rodiny je odporúčanou metódou ultrasonografia obličiek.

Príklad autozomálne dominantného polycystického ochorenia obličiek (ADPKP). PD, 35-ročný muž s prolapsom mitrálnej chlopne v anamnéze, vstupuje na miestnu pohotovosť s ťažkou bočnou bolesťou a hematuriou. Pred štyrmi mesiacmi mal občasnú bolesť v jeho boku. Ultrazvuk obličiek odhalil nefrolitiázu a mnohopočetné cysty obličiek charakteristické pre polycystické ochorenie obličiek. Údaje o jeho klinickom vyšetrení sú normálne, s výnimkou systolického šelestu, zodpovedajúceho prolapsu mitrálnej chlopne, miernej hypertenzii a mierneho zvýšenia koncentrácie kreatinínu v sére. Jeho otec a sestra zomreli na prielom intrakraniálnych aneuryziem a jeho syn zomrel na 1 rok polycystickej choroby obličiek. Po smrti svojho syna lekári navrhli, aby ho a jeho ženu vyšetrili na prítomnosť polycystickej choroby obličiek; rodičia sa však rozhodli, že nebudú vyšetrení kvôli pocitom viny a smútku spôsobeného smrťou svojho syna. Pacientka začala liečbu obličkových kameňov. Počas liečby nephrolog povedal pacientovi, že má autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek (ADPKP).

Lekár Hepatitída

pečene

Autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek

Polycystóza obličiek (synonymum: polycystická choroba obličiek, abbr. PPS) je genetické ochorenie prejavujúce sa cystickou degeneráciou renálneho parenchýmu. Jedna forma polycystickej dysplázie obličiek. Choroba postihuje nielen obličky, ale často aj iné orgány (pečeň).

U ľudí existujú dve hlavné formy polycystického ochorenia obličiek, ktoré sa líšia v type dedičnosti: autozomálne recesívne polycystické ochorenie obličiek (typické pre deti) a autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek (najčastejšie sa začína vyskytovať vo veku 30-50 rokov).

Autozomálne recesívne polycystické ochorenie obličiek je spojené s mutáciou génu PKHD1, ktorý kóduje fibrocystínový proteín.

Autosomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek sa vyskytuje v ľudskej populácii s frekvenciou 1/400 - 1/1000, ktorá je jednou z najbežnejších genetických chorôb. Celkový počet pacientov na svete sa odhaduje na 10 až 12 miliónov ľudí. 85% prípadov autozomálne dominantného polycystického ochorenia obličiek je spôsobených mutáciou PKD1 génu lokalizovanou v oblasti 16p13.3 a kódujúcou proteín polycystínu-1 (v tomto prípade je priemerný vek vývoja terminálneho zlyhania obličiek 54 rokov), 15% prípadov je spojených s mutáciou PKD2 v regióne. 4q21 a proteín kódujúci polycystín-2 (priemerný vek vývoja terminálneho zlyhania obličiek je 74 rokov).

Autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek v 90% prípadov sa dedí od rodičov, zatiaľ čo v približne 10% prípadov je výsledkom spontánnych génových mutácií.

Okrem toho sa môžu cysty v obličkách tvoriť pri iných ochoreniach, ale v tomto prípade je ich vývoj spojený s mutáciou iných génov.

Autozomálne dominantné a autozomálne recesívne polycystické ochorenie obličiek sa vzťahuje na ciliopatiu, skupinu ochorení charakterizovaných zhoršenou normálnou funkciou rias na povrchu mnohých buniek, prostredníctvom ktorých sa prijímajú signály z extracelulárneho prostredia. Proteíny polycystín-1, polycystín-2 a fibrocystín sú súčasťou primárnej riasy na povrchu cicavčích buniek. V epitelových bunkách renálnych tubulov sú primárne riasy umiestnené na boku lúmenu renálnych tubulov a predpokladá sa, že to zabezpečuje ich senzorickú funkciu - citlivosť na tok moču. V dôsledku nesprávneho vnímania signálov v dôsledku zhoršenej práce primárnej riasiny v bunkách obličkového epitelu sa cyklický adenozínmonofosfát akumuluje, čím sa znižuje jeho úroveň, ktorá je riadená množstvom experimentálnych metód liečby polycystického ochorenia obličiek.

Na makroúrovni je polycystóza charakterizovaná prítomnosťou viacerých cyst (teda názov: poly- + cyst + -oz) v oboch obličkách. Cysty sa tvoria v dôsledku zvýšenej proliferácie a diferenciácie epitelu nefrónových tubulov. Výsledkom je, že namiesto normálnych renálnych tubulov sa vytvárajú pľuzgieriky naplnené tekutinou - cysty, čo vedie k významnému zvýšeniu objemu obličiek (hmotnosť obličiek pacienta môže dosiahnuť 35 kg). Cysty v obličkách pacienta vznikajú fokálne, nie viac ako v 2-5% nefrónov, ale v dôsledku zvýšenia objemu cyst sa vyskytuje kompresia susedných zdravých nefrónov a postupne obličky strácajú svoju filtračnú funkciu.

Okrem toho, pretože primárna riasa sa nachádza v bunkách iných orgánov, polycystická oblička tiež často vyvíja cysty v pečeni, pankrease a mozgových cievach.

Je potrebné poznamenať, že priebeh polycystického ochorenia obličiek závisí nielen od defektného génu, ale aj od mnohých ďalších faktorov (najmä dobrá kontrola krvného tlaku a včasná liečba súbežnej pyelonefritídy môže spomaliť progresiu chronického zlyhania obličiek). Úloha krvného tlaku a ďalších faktorov v progresii polycystickej choroby obličiek by mala odhaliť prebiehajúcu štúdiu HALT PKD.

V súčasnosti sa v klinickej praxi nepotvrdila účinnosť a bezpečnosť žiadneho z existujúcich liekov na korekciu primárnych mechanizmov rozvoja polycystického ochorenia obličiek. Liečba pozostáva zo symptomatickej terapie zameranej na normalizáciu krvného tlaku, liečby súbežnej pyelonefritídy, renoprotektívnej liečby na spomalenie vzniku chronického zlyhania obličiek.

S rozvojom terminálneho chronického zlyhania obličiek potrebuje pacient náhradnú renálnu terapiu - hemodialýzu, peritoneálnu dialýzu, transplantáciu obličiek.

Kompetentná strava a príjem tekutín môže významne znížiť rýchlosť progresie polycystických a príbuzných ochorení (vrátane zlyhania obličiek, hypertenzie atď.). Diétne odporúčania sú zamerané hlavne na udržanie nízkeho krvného tlaku.

Pacienti s polycystickým ochorením by mali dodržiavať nasledujúce obmedzenia výživy:

1. Obmedzenie príjmu sodných solí (predovšetkým stolovej soli, ktorá prispieva k vysokému krvnému tlaku a vytvára dodatočný tlak na obličky).

2. Zníženie diéty mastných (cholesterolu) a proteínových potravín.

3. Vylúčenie z potravy výrobkov obsahujúcich kofeín (káva, čaj, čokoláda atď.), Ktoré výrazne urýchľujú rast cyst.

4. Je potrebný dostatočný príjem tekutín.

Okrem týchto opatrení odborníci odporúčajú zastaviť fajčenie, hormonálne lieky, lieky, ktoré majú toxický účinok na obličky. Je potrebné udržiavať nízku hladinu krvného tlaku (v dôsledku blokády systému renín - angiotenzín - aldosterón): spravidla do 130/90 sa v niektorých prípadoch odporúča najmenej 120/80.

Hoci na klinike neexistuje žiadna účinná liečba, na celom svete sa aktívne vyhľadávajú lieky zamerané na spomalenie rastu cyst a inhibíciu rozvoja zlyhania obličiek špecifického pre polycystické cysty.

V klinických štúdiách s účasťou ľudí sa aktívne študujú lieky, ktorých účinok je spojený so znížením akumulácie cyklického adenozínmonofosfátu (analógy somatostatínu, antagonisty receptorov V2 vazopresínu, inhibítory mTOR).

Existuje aj množstvo liekov, ktoré sa skúmali len u laboratórnych zvierat. Ukázalo sa najmä, že O. Yu. Beskrovna na laboratórnych myšiach blokuje rozvoj PBP inhibíciou cyklín-dependentných kináz (to znamená zastavenie proliferácie epitelu cysty), ako aj inhibíciu syntézy glykozylceramidu.

Polycystická choroba obličiek je dedičná patológia, ktorá vedie k tvorbe cyst obličiek a postupnému nárastu obličiek a niekedy aj k zlyhaniu obličiek. Takmer všetky formy ochorenia sú spôsobené rodinnými genetickými mutáciami. Symptómy polycystického ochorenia obličiek zahŕňajú bolesť brucha a boku, hematuriu a arteriálnu hypertenziu. Diagnóza polycystickej choroby obličiek - CT alebo ultrazvuk. Liečba polycystického ochorenia obličiek symptomaticky, pred rozvojom zlyhania obličiek, dialýzou alebo transplantáciou.

Polycystické ochorenie obličiek je dedené autozomálne dominantným alebo recesívnym spôsobom; sporadické ochorenie sa vyskytuje zriedkavo. Autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek sa vyskytuje u 1 osoby na 1000 obyvateľov a predstavuje 5-10% všetkých prípadov zlyhania obličiek v konečnom štádiu vyžadujúcich substitučnú liečbu. Klinika sa zriedka prejavuje až do dospelosti, ale penetrácia je úplná, všetci pacienti nad 80 rokov majú určité príznaky. Autozomálne recesívne polycystické ochorenie je zriedkavé, ale často spôsobuje zlyhanie obličiek v detstve.

V 86-96% prípadov je ADPKB spôsobený mutáciami génu polycystickej choroby obličiek 1 v chromozóme 16, ktorý kóduje syntézu polycystín 1 proteínu. spojené s žiadnym z týchto lokusov. Polycystín 1 môže regulovať adhéziu a diferenciáciu tubulárnych epitelových buniek; polycystín 2 môže pôsobiť ako iónový kanál, pričom mutácie spôsobujú vylučovanie do lúmenu cysty. Mutácie týchto génov môžu narušiť funkciu obličkovej riasy, čo umožňuje bunkám tubulárneho epitelu vnímať prietok moču. Hlavná hypotéza zahŕňa spojenie proliferácie a diferenciácie buniek tubulárneho epitelu s prietokom moču, čo má za následok dysfunkciu obličkovej riasy, čo môže viesť k tvorbe cyst.

V počiatočných štádiách sa tubuly rozširujú a postupne dopĺňajú glomerulárnym filtrátom. Nakoniec sa tubuly oddelia od fungujúceho nefrónu a sú naplnené skôr tajomstvom epitelu ako filtrátu, čím sa vytvorí cysta. Ak sa krvácanie objaví v cyste, môže sa vyvinúť bolesť a hnisanie; Existuje tiež vysoké riziko akútnej pyelonefritídy a tvorby kameňa. Vaskulárna skleróza a intersticiálna skleróza sa vyvíjajú neznámymi mechanizmami a zvyčajne postihujú menej ako 10% tubulov, napriek tomu u pacientov vo veku 60 rokov a starších sa zlyhanie obličiek vyvíja v 35-45% prípadov.

Extrarenálne prejavy sú bežné. Približne tretina všetkých pacientov má cysty pečene, ktoré zvyčajne nenarušujú funkciu pečene, ale môžu spôsobiť bolesť v pravej hypochondriu, keď sa zväčšujú alebo infikujú. Pacienti majú tiež vysokú pravdepodobnosť cysty pankreasu alebo tenkého čreva, divertikuly hrubého čreva a prietrže prednej brušnej steny.

Patológiu chlopňového aparátu srdca možno zistiť echokardiografiou u 25-30% pacientov. Nedostatok aortálnej chlopne sa vyvíja v dôsledku expanzie aortálneho koreňa na pozadí zmien v jeho stenách; iná patológia chlopne môže byť spôsobená zhoršenými vlastnosťami kolagénu. Môže sa tiež vyskytnúť aneuryzma koronárnych tepien.

Asi 4% mladých pacientov a až 10% dospelých má aneuryzmy mozgovej tepny. Ruptúra ​​aneuryzmy sa vyskytuje u 65-75% pacientov, zvyčajne do 50 rokov; Rizikové faktory zahŕňajú aneuryzmy v anamnéze alebo ich ruptúru, veľkú veľkosť aneuryzmy a slabo kontrolovanú hypertenziu.

ADPKB v počiatočných štádiách zvyčajne nemá žiadne príznaky. Polovica pacientov zostáva počas celého života asymptomatická, nikdy sa u nich nevyvinie zlyhanie obličiek a PCB nie je diagnostikovaná. Väčšina pacientov, u ktorých sa objavia príznaky, má klinické prejavy do konca 3. dekády života. Symptómy zahŕňajú bolesť lokalizovanú na nízkej strane, chrbte a bruchu v dôsledku zvýšenia cyst a symptómov infekcie. Zväčšené obličky sú zvyčajne dobre prehmatané. Akútne bolesti, ak sa vyvinú, sú zvyčajne spôsobené krvácaním do cysty alebo migráciou kameňa; horúčka sa objaví, keď je pripojená pyelonefritída. Pečeňové cysty môžu byť sprevádzané bolesťou v pravej hypochondriu. Patológia ventilov je zriedkavo sprevádzaná symptómami, ale niekedy vyžaduje chirurgickú korekciu. Symptómy nekomplikovanej intracerebrálnej aneuryzmy zahŕňajú bolesti hlavy, nevoľnosť, zvracanie a symptómy lézie lebečných nervov, čo si vyžaduje neodkladný chirurgický zákrok.

Symptómy ochorenia sú nešpecifické, zahŕňajú hematuriu, hypertenziu a proteinúriu. Anémia je menej výrazná ako u iných typov chronického zlyhania obličiek, pravdepodobne kvôli zachovanej produkcii erytropoetínu. V neskorom štádiu môže byť ochorenie obličiek výrazne zväčšené a hmatateľné, čo spôsobuje pocit tlaku v hornej časti brucha av boku.

Diagnóza je založená na anamnéze ochorenia, rodinnej anamnéze, fyzikálnom vyšetrení a ďalších zobrazovacích metódach. Zvolené metódy ultrazvuku alebo CT, ktoré vykazujú výrazné cystické zmeny v parenchýme obličiek a "otrhaný" vzhľad v dôsledku viacerých cyst, ktoré vytesňujú funkčný parenchým. Analýza moču odhalila miernu proteinúriu a mikro- alebo hrubú hematuriu. Ťažká hematúria môže byť spôsobená priechodom kameňom alebo fornickým krvácaním v dôsledku prasknutia cysty. Piuria sa často zistí aj bez bakteriálnej infekcie. Koncentrácie močoviny a kreatinínu sú na začiatku normálne alebo len mierne zvýšené, ale pomaly sa zvyšujú, najmä keď je prítomná arteriálna hypertenzia. Niekedy môže úplný krvný obraz odhaliť polycytémiu.

Pacienti so symptómami intracerebrálnej aneuryzmy potrebujú CT alebo MRI angiografiu s vysokým rozlíšením. Neexistuje však všeobecná zhoda o potrebe skríningu asymptomatických pacientov na intracerebrálnu aneuryzmu, v akom veku a ako často. Pri skríningu pacientov s ADPKB a rodinnou anamnézou intracerebrálneho hematómu alebo aneuryzmy je k dispozícii racionálny prístup.

Genetická analýza mutácií súvisiacich s PCB sa v súčasnosti používa u pacientov s PCB a bez rodinnej anamnézy. Genetické poradenstvo sa odporúča pre príbuzných pacientov s ADPKB.

Za 75 rokov 50-75% pacientov s ADPKB potrebuje substitučnú liečbu. Faktory rýchlejšieho priebehu ochorenia na zlyhanie obličiek sú skorý vek prejavov ochorenia, mužské pohlavie, negroidná rasa, genotyp 1 PKB, významný progresívny nárast objemu obličiek, závažná hematuria, rýchly nárast veľkosti obličiek, hypertenzia, cysty pečene a UTI. ADPKB nezvyšuje riziko vzniku rakoviny obličiek, ale ak má pacient s ADPKK rakovinu obličiek, potom má nádor tendenciu poškodzovať obe obličky. Bez dialýzy alebo transplantácie pacienti zvyčajne zomierajú na urémiu alebo komplikácie arteriálnej hypertenzie; približne 10% zomrie na intracerebrálne krvácanie / hematóm z aneuryzmy roztrhnutej mozgovej artérie. Pacienti liečení hemodialýzou a pacienti po transplantácii zvyčajne zomierajú na valvulárnu kardiomyopatiu, diseminovanú infekciu alebo ruptúru intracerebrálnej aneuryzmy.

Vyžaduje sa prísna kontrola krvného tlaku, príjem bielkovín s jedlom by mal byť obmedzený na 0,6-0,7 g / kg denne. UTI sa má liečiť bezodkladne. Perkutánna aspirácia obsahu cysty môže pomôcť kontrolovať výraznú bolesť spôsobenú krvácaním alebo kompresiou, ale významne neovplyvňuje dlhodobú prognózu. Nefrektómia je možná v prítomnosti výrazných príznakov v dôsledku významného zvýšenia obličiek a neustále sa opakujúcich UTI. Hemodialýza, peritoneálna dialýza alebo transplantácia obličiek sú nevyhnutné u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek pri liečbe polycystického ochorenia obličiek. ADPKB sa nevyskytuje v renálnych štepoch. Pri dialýze majú pacienti s ADPKB vyššiu koncentráciu hemoglobínu ako iné skupiny pacientov s renálnym zlyhaním.

JOURNAL IN MAGAZINE

Pediatrické nefrologické otázky

© SSSarutyunyan, N.D. Savenkova, V.I. Larionova, 2010 UDC 616.61-006.2

SS Harutyunyan1, N.D. Savenkova1, V.I. Larionova2

AUTOSOMANO DOMINANTNÁ POLYKISTÓZA KULTÚROV U DOSPELÝCH A DETÍ

S. S. Arutyunyan, N.D. Savenkova, V.I. Larionov

AUTOSOMÁLNA DOMINANTNÁ CHOROBA POLYCYSTICKÝCH KYTÍ U DETÍ A DOSPELÝCH

1Oddelenie pediatrickej fakulty, Laboratórium molekulárnej diagnostiky v rozšírenej skupine Ecogenetics výskumného centra Petrohradskej štátnej pediatrickej akadémie, Rusko

Tento prehľad je zovšeobecnením moderných myšlienok o genetike, vývojových mechanizmoch, klinike a diagnostike autozomálne dominantného polycystického ochorenia obličiek (ADPD). Sú prezentované kvantitatívne a kvalitatívne charakteristiky mutácií v génoch zodpovedných za vývoj ochorenia, najnovšie kritériá pre ultrazvukovú diagnostiku ADPP, lieky na patogenetickú liečbu ADPP, ktoré prechádzajú fázou III kontrolovaných klinických štúdií.

Kľúčové slová: autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek, polycystín 1, polycystín 2. ABSTRAKT

Toto je prehľad autozomálne dominantného polycystického ochorenia obličiek (ADPKD). Prijatie akútnych respiračných ochorení a preventívnych porúch.

Kľúčové slová: autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek, polycystín 1, polycystín 2.

Účelom tohto prehľadu je zhrnúť informácie dostupné v literatúre o klinických a genetických vlastnostiach autozomálne dominantného polycystického ochorenia obličiek.

Polycystické ochorenie obličiek (polycystická choroba obličiek) zahŕňa všetky prípady tvorby viacerých cyst v parenchýme oboch obličiek. Podľa typu dedičnosti sa rozlišuje autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek (ADPP-OMIM 601313 a 613095) a autozomálne recesívne polycystické ochorenie obličiek (ARPP-OMIM 263200). ADPP je jednou z najčastejších dedičných ochorení obličiek, charakterizovaných vekom závislým vývojom viacnásobných cyst v obidvoch obličkách, čo vedie k nefromegalii a zlyhaniu obličiek. Frekvencia výskytu sa pohybuje od 1: 400-1: 1000 živonarodených detí, čo je približne 12,5 milióna pacientov na celom svete.

Genetika ADPP. ADP je geneticky heterogénna, v 85% prípadov je spôsobená mutáciou génu PKD1 (MIM 601313), v 15% génu PKD2 (MIM 601313).

Savenkova N.D. Petrohrad, st. Litovskaya, 2, Katedra pediatrickej fakulty, Štátna pediatrická lekárska akadémia v Petrohrade; E-mail: [email protected]

173 910). Taktiež sa predpokladala existencia tretieho génu ADPP, ale podľa nedávnych štúdií je to nepravdepodobné. Prípady trans-heterozygotnej dedičnosti boli opísané s mutáciami v oboch génoch, ktoré sú ťažšie, a napriek tomu pacienti dosahujú dospelosť, ale homozygotné mutácie, ako PKD1, tak PKD2, sú nekompatibilné so životom.

PKD1 - pomerne veľký (52 Kb) gén pozostávajúci zo 46 exónov, pričom dĺžka transkriptu je kódovaná

14 Kb, umiestnenie - 16p13,3. Je známe, že tri štvrtiny 5 'konca génu (exóny 133) sa opakujú približne 6 krát na rovnakom chromozóme 16, vo forme vysoko homológneho (s identitou

95%) pseudogénov, čo komplikuje genetické testovanie PKD1. PKD2 (

68 Kb) gén je umiestnený na chromozóme 4 (4q21-q23). Skladá sa z 15 exónov, nemá vysoko homológne pseudogény, dĺžka kódovaného transkriptu je 5,4 Kb.

Produkty génov PKD1 a PKD2 sú proteíny polycystínu 1 (PC1) a polycystínu 2 (PC2). PC1 a PC2 sú členmi iónových kanálov TRP (transient receptor potential), preto sa nazývajú aj TRPP1.

(Potenciálny polycystický potenciál prechodného receptora) a TRPP2 (potenciálny polycystic2 prechodného receptora). PC2 je typickejším predstaviteľom tejto rodiny iónových kanálov a PC1 je vzdialený homológ TRP. Membránový glykoproteín PC1, ktorý sa skladá zo 4303 aminokyselín (AK), má štruktúru receptora alebo adhéznej molekuly a obsahuje: extracelulárnu NHj-koncovú doménu (

3074 AK), cytoplazmatická COOH-terminálna doména (

197AK) a 11 transmembránových domén (1032AK). V C-terminálnej doméne je bispirálna oblasť, pomocou ktorej interaguje s C-koncovou oblasťou PC2. Predpokladá sa, že PC1 a PC2 sú signálovým komplexom receptora a iónového kanála. PC1 je prítomný v obličkách, mozgu, srdci, kostiach, svaloch a prieduškách. Zdá sa, že jeho expresia v obličkách je závislá od veku, s maximálnou koncentráciou v neskorom období plodu av ranom neonatálnom období; po narodení je expresia PC1 výrazne znížená. Hlavná syntéza v obličkách PC1 sa vyskytuje v epiteli distálnych tubulov a v zbernom systéme. Treba poznamenať, že cysty s ADP sa vo väčšine prípadov vyvíjajú zo zberného systému. V podstate sa PC1 nachádza na laterálnych membránach buniek - v miestach medzibunkových spojení, v primárnych klzných plochách av desmozómoch.

PC2 (968AK) je neselektívny katiónový kanál priepustný pre Ca2 +. Pozostáva z cytoplazmatických N- a C-koncových oblastí a 6 transmembránových segmentov. Medzi piatym a šiestym segmentom je odhadovaná medzera pre prechod iónov. PC2 je prítomný v obličkách, srdci, vaječníkoch, semenníkoch, hladkých svaloch ciev av tenkom čreve. V obličkách je detekovaný vo všetkých častiach nefrónu, s výnimkou tenkej časti slučky Henle a glomerulu, výraznejšie v distálnych častiach. V podstate je PC2 lokalizovaný v primárnych klbách renálneho tkaniva, v membráne endoplazmatického retikula. Na rozdiel od PC1 je expresia PC2 počas života relatívne stabilná.

Je pozoruhodné, že keď sa ADP vyvinú fokálne cysty, do tohto procesu sa zapojí iba 5% nefrónov. Na vysvetlenie tejto skutočnosti sa navrhuje hypotéza „dvojitého poškodenia“ (hypotéza „dvoch zásahov“). Podľa tejto hypotézy je „prvá lézia“ generatívna mutácia v jednej z dvoch kópií (alel) PKD1 alebo PKD2. Nestačí, aby sa táto bunka stala cystickou, pretože druhá alela funguje normálne. Vzniká cysta

keď sa v tejto bunke vyskytne somatická mutácia druhej „normálnej“ alely, „druhá lézia“. Toto je potvrdené objavom somatických mutácií v génoch PKD1 a PKD2 v tkanivách obličiek a pečene pacientov s ADP. Tento jav sa tiež nazýva „strata heterozygozity“ (strata heterozygozity-LOH). Je dokázané, že s takýmto mechanizmom vývoja cysty nie je nevyhnutne úplná absencia polycystínového proteínu. Bol opísaný vývoj cyst s nízkou aj nadmernou expresiou polycystínov. V poslednej dobe sa objavilo množstvo údajov, ktoré nám neumožňujú vysvetliť ohniskový vývoj cyst len ​​„dvomi mechanizmami hito. Možno je tu ďalší spúšťací faktor. Predpokladá sa, že to môže byť vysoký proliferatívny potenciál jednotlivých častí obličiek v rôznych obdobiach vývoja.

Génový účinok na fenotyp ADPP.

ADP1 (mutácia v géne PKD1) je závažnejšia ako ADPP2 (mutácia v géne PKD2). Všetky publikácie o prípadoch ADP s včasným nástupom, pre ktoré je známy kauzatívny gén, sú spojené s PKD1. Prevalencia hypertenzie je 4-krát väčšia v populácii s ADP1, infekcie močových ciest a hematuria sú tiež častejšie nájdené v tomto type. Pacienti s ADPP1 dosahujú terminálne zlyhanie obličiek o 20 rokov skôr - vo veku 53 rokov pri ADPP1 a 69,1 rokov - pri ADP2 (obidve sú významne odlišné od populácie - 78 rokov). V dôsledku tohto rozdielu sa percento ADP2 v priebehu rokov zvyšuje: 39,1% pacientov, ktorí po 63 rokoch dosiahli terminálny stav CKD, má mutáciu PKD2. Podľa M. Baruah et al. (2009) podľa závažnosti ochorenia je možné predpovedať, ktorý gén sa podieľa na vývoji ochorenia: ak je v rodine pacient s ADPP, u ktorého sa vyvinulo terminálne zlyhanie obličiek pred dosiahnutím veku 55 rokov, potom je vysoká pravdepodobnosť mutácie v géne PKD1, ak po 70 rokoch potom v géne PKD2. Frekvencia intrakraniálnych aneuryziem (HPA) a závažného poškodenia pečene polykistosy je približne rovnaká u ADP1 a ADP2. Je dokázané, že v rovnakom veku s ADPP1 je veľkosť obličiek oveľa väčšia ako s ADPP 2 a veľký objem obličiek je spojený s rýchlym progresom ochorenia. Závažnosť ADP1 sa vysvetľuje skutočnosťou, že viac cyst sa objavuje v skoršom štádiu vývoja ochorenia, a nie preto, že by sa existujúce cysty rýchlo zväčšovali. V dôsledku toho proces cystogenézy pozostáva zo štádia vývoja génu závislého od génu a štádia génu nezávislého od génu. Tiež odhalil

Podiel rôznych typov patogénnych mutácií v génoch PKD1 a PKD2 (2007)]

Celkový počet 436 115

Typ mutácie Explicitne Pravdepodobne Explicitne Pravdepodobný

patogénne patogénne patogénne patogénne

posun rámov 134 - 50 -

nezmysly 110 - 30 -

spojka 32 13 14 3

vypúšťa sa a veľké vypúšťa sa 27 20 2 4

vložky 3 2 1 1

substitúcie 2 93 - 11

veľká duplikácia 1 - - -

že s ADP2 sú sexuálne rozdiely v načasovaní dosiahnutia terminálneho štádia PN: u mužov v priemere 68,1 roka, u žien - 76 rokov a pri ADP1 nie sú rozdiely. Doteraz je známych 836 mutácií génu RCE1 a 139 mutácií génu RCE2, z ktorých 436 a 115 sú patogény (tabuľka 1).

Kvantitatívna distribúcia mutácií po dĺžke génov je nerovnomerná - väčšina mutácií bola zaznamenaná v exónoch 5, 15, 44, 45 a 46 v RCE1 a v exónoch 1 a 6 v RCE2 (tabuľky 2 a 3).

Je známe, že závažnosť ochorenia závisí od pozície mutácie v géne RCE1: 5′-lokalizácia mutácií vedie k rozvoju konečného štádia zlyhania obličiek 3 roky skôr ako 3′-lokalizácia (53 a 56 rokov), ale je priamo závislá od typu mutácie nie je nainštalovaný. Je tiež známe, že pacienti s 5'-terminálnymi mutáciami sú náchylnejší na intrakraniálne aneuryzmy (HAV), najmä tí, ktorí mali hemoragické mozgové príhody pred dosiahnutím veku 40 rokov alebo rodinnú anamnézu tejto patológie.

Modifikačné faktory. Keď sa pozoruje významná intrafamínová variabilita symptómov ochorenia, ADPP sa pozoruje. Koncové štádium CRF u detí sa môže vyvinúť o 26,3 rokov skôr a o 27,2 roka neskôr v porovnaní s ich rodičmi. Vek dosiahnutia terminálneho štádia chronického ochorenia obličiek u súrodencov sa značne líši v porovnaní s podobnými údajmi u monozygotných dvojčiat, ktoré hovoria v prospech genetickej príčiny. Prípad s dizygotnými dvojčatami je opísaný, keď jeden z nich má skorý nástup ochorenia a druhý má typickejší priebeh pre ADP. Existuje mnoho štúdií

vplyvov kandidátskych génov. Tazon Vega a co-auth. (2007) zverejnili výsledky štúdie, ktorej cieľom bolo identifikovať asociáciu polymorfizmu siedmych kandidátskych génov (endotelový oxid dusnatý K083-syntázy, enzým ACE-angiotenzín-konvertujúci enzým, rast nádorov TORP-faktora v 1, VBKYAV1 a VBKYAV2 - bradykinínových receptoroch). 1 a 2 je receptorom AOBLA epidermálny rastový faktor a RCB2) s vekom koncového štádia CRF u 355 pacientov zo 131 rodín s ADP1. Neexistuje žiadna významná asociácia progresie ochorenia s ktorýmkoľvek z nich.

Úloha negenetických faktorov. Na prejavy ADP zjavne pôsobia aj negenetické faktory. Dôkazom toho je napríklad skutočnosť, že cystické poškodenie pečene je závažnejšie u žien, najmä u tých, ktorí užívali hormonálnu antikoncepciu, ktorá nahradila estrogénovú terapiu a ktorí mali v anamnéze mnohopočetné tehotenstvo. Predpokladá sa, že u mužov s ADPP je rýchlosť nárastu veľkosti cysty vyššia ako u žien a terminálny stav CRF v ADP2 sa vyskytuje skôr u mužov, čo poukazuje na úlohu pohlavných hormónov, ktoré môžu zmeniť priebeh ochorenia. Bolo dokázané, že kofeín môže zvýšiť produkciu cAMP v bunkách tvoriacich cysty, čím stimuluje proliferáciu a vylučovanie tekutiny. Fajčenie je tiež rizikovým faktorom rýchlejšej progresie poškodenia obličiek a vývoja CKD, najmä u mužov.

Patogenéza vývoja cyst. V patogenéze vývoja cyst hrá kľúčovú úlohu:

• zhoršená expresia a funkcia EGFR (receptor epidermálneho rastového faktora);

• zníženie intracelulárneho Ca2 + s odchýlkami v intracelulárnom signalizačnom systéme cAMP;

• porušenie štruktúry a / alebo funkcie primárnej riasiny;

• zmeny v interakciách bunka-bunka a matrixová bunka.

Tieto patogénne procesy sú základom troch základných príčin rozvoja a progresívnej expanzie cyst, ktoré sú:

1) hyperplázia tubulárnych buniek;

Kvantitatívne a kvalitatívne charakteristiky jasne patogénnych mutácií génu PKD1 lokalizáciou (2007)]

Plot Celkový počet mutácií Počet mutácií podľa typu Plot Celkový počet mutácií Počet mutácií podľa typu

EX1 6 Frameshift -5 EX 33 2 Nonsense-2

Vymazanie -1 EX 34 3 Frameshift-1

EX 2 1 Nonsense -1 Nonsense-2

EX 3 1 Frameshift -1 EX 35 2 Nonsense-2

EX 4 2 Rámový posun -1 EX 36 4 Frameshift-3

Nonsense -1 Nonsense-1

EX 5 11 Frameshift -4 EX 37 2 Frameshift-2

Vymazanie -1 EX 38 5 Frameshift-3

Nonsense -6 Nonsense-2

EX 6 1 Rámový posun -1 EX 39 4 Frameshift-1

EX 7 3 Frameshift -2 Nonsense-1

Nensense -1 Deletion-2

EX 8 5 Frameshift -3 EX 40 7 Frameshift-5

Nensense -2 Nonsense-2

EX 10 5 Frameshift -5 EX 41 6 Frameshift-2

EX 11 8 Frameshift -4 Nonsense-4

Nonsense -3 EX 42 5 Frameshift-3

Veľká delécia (EX11-15) 1 Nonsense-2

EX 13 3 Frameshift 2 EX 43 4 Frameshift-1

Nensense 1 Nonsense-3

EX 14 2 Nonsense 2 EX 44 11 Frameshift-3

EX 15 72 Frameshift 35 Nonsense-8

Deletion 3 EX 45 18 Frameshift-10

Vloženie 1 nezmysel-7

Nonsense 30 Deletion-1

Veľká delécia (EX15; 5 '(E4F1) EX 46 13 Frameshift-9

-EX15; EX 15_IVS21) - 3 Nonsense- 3

EX 16 7 Frameshift - 4 Vloženie -1

Nezmysel - 3 IVS 1 3 Veľká delécia (5′-IVS 1; IVS1-

EX 17 5 Frameshift 2 EX18; IVS1-EX5) -3

Nonsense 3 IVS 2 1 Splice-1

EX 18 5 Rámovanie 2 IVS 4 1 Splice-1

Nezmysel 1 IVS 7 1 Splice-1

Vymazanie 1 IVS 9 1 Splice-1

Veľká delécia (EX18-EX21) 1 IVS 10 1 Splice-1

EX 19 4 Frameshift-1 IVS 11 1 Veľká delécia (IVS11-IVS34) -1

Nonsense -3 IVS 13 2 Splice-2

EX 20 2 Frameshift-2 IVS 14 3 Splice-3

EX 21 5 Frameshift-3 IVS 15 2 Splice-2

Nonsense-1 IVS 16 3 Splice-2

Veľká delécia (5 '(RAB26) - veľká delécia (IVS16-IVS21) -1

EX21) -1 IVS 17 1 Veľká duplikácia

EX 22 3 Frameshift-1 (IVS 17-EX18) -1

Nonsense-2 IVS 18 1 Splice-1

EX 23 8 Frameshift -4 IVS 19 1 Splice-1

Nonsense-2 IVS 21 Splice-2

Vloženie-1 IVS 23 1 Splice-1

Substitúcia-1 IVS 24 1 Veľká delécia (IVS24-IVS30) -1

EX 24 2 Frameshift-1 IVS 26 1 Veľká delécia (IVS26-IVS38) -1

Nonsense-1 IVS 29 1 Splice-1

EX 25 6 Frameshift-1 IVS 30 1 Veľká delécia (IVS30- IVS34) -1

Nonsense-3 IVS 32 1 Splice-1

Delécia -2 IVS 34 1 Veľká delécia (IVS34-IVS46) -1

EX 26 2 Frameshift-2 IVS 35 1 Splice-1

EX 27 2 Frameshift -1 IVS 36 1 Splice-1

Nonsense-1 IVS 37 1 Splice-1

EX 28 5 Frameshift-2 IVS 39 Splice (IVS39; IVS39-EX40) -2

Nonsense-2 IVS 40 1 Splice-1

Substitúcia (EX28-EX32) -1 IVS 43 1 Splice-1

EX 30 2 Frameshift-2 IVS 44 3 Splice-3

EX 31 1 Nonsense-1 IVS 45 1 Splice-1

EX 32 1 Nonsense-1

Poznámka. Tu a v záložke. 3: EX - exon; IVS - intrón.

Kvantitatívne a kvalitatívne charakteristiky jasne patogénnych mutácií génu PKD2 pomocou. T

Celková suma pozemku

počet mutácií podľa typu

EX 1 15 Frameshift-9Frameshift

EX 2 5 Frameshift-3

EX 3 4 Frameshift-3

EX 4 9 Frameshift-5

EX 5 6 Frameshift-2

EX 6 11 Frameshift-7

EX 7 3 Frameshift-1

EX 8 2 Frameshift-1

EX 9 3 Frameshift-3

EX 10 4 Frameshift-4

EX 11 7 Frameshift-5

EX 12 3 Frameshift-2

EX 13 8 Frameshift-4

EX 14 3 Frameshift-1

IVS 1 2 Splice-2

IVS 2 2 Splice-2

IVS 4 3 Splice-2

IVS 5 1 Splice-1

IVS 7 1 Splice-1

IVS 8 1 Splice-1

IVS 11 3 Splice-3

IVS 12 1 Splice-1

IVS 14 1 Splice-1

2) prevahu vylučovacích procesov počas absorpčného procesu;

3) porušenie štruktúry a / alebo funkcie extracelulárnej matrice tubulov.

Hyperplázia tubulárnych buniek s predĺžením časti steny tubuly je najdôležitejším faktorom vo vývoji a expanzii cyst. EGF (epidermálny rastový faktor) a EGFR hrajú dôležitú úlohu pri stimulácii proliferácie tubulárnych epitelových buniek. Bolo zistené nadmerné vyjadrenie EGFR v tkanivách a veľké množstvo EGF v cystickej tekutine. Úloha apoptózy pri tvorbe cyst bola preukázaná: nerovnováha medzi procesmi apoptózy a proliferácie má kľúčový význam.

Cystická tekutina sa skladá z glomerulárnych

filtrát len ​​v počiatočných štádiách ADPP, zatiaľ čo cysta je pripojená k tubulu. Keď cysta dosiahne

0,2 mm v priemere, je izolovaný z tubuly a k ďalšiemu zvýšeniu veľkosti dochádza v dôsledku transepiteliálneho sekrečného mechanizmu cAMP sprostredkovaného chlórom. Chloridy prenikajú do bunky pomocou bazolátu č. + -K + -C12-kotransportéra a akumulujú sa v cytoplazme. Chloridový kanál (CFTR-cystický transmembránový receptor cystickej fibrózy) na bunkovej apikálnej membráne zabezpečuje prechod chloridov do cystovej dutiny, potom sa sodík akumuluje v dutine, ktorá zase zabezpečuje prietok vody cez aquoporíny. V mnohých in vivo a in vitro štúdiách bola preukázaná úloha kvantitatívnych a kvalitatívnych zmien v aktivite NO + -K + -ATPázy vo vývoji a expanzii cyst. Predpokladá sa, že pri ADP zvýšenie aktivity N + -K + -ATPázy v proximálnych tubuloch zvýšením sekundárne aktívneho transportu (napríklad sekrécia organických aniónov) vedie k osmoticky indukovanej akumulácii tekutiny. Existujú správy, že v zberných skúmavkách č. + -K + -ATPáza nie je umiestnená na bazolaterálnom povrchu, ako v normálnych bunkách, ale apikálne, čo môže viesť k zmene smeru transportu Na +, a teda vody a provokácii akumulácie tekutiny v dutine cysty. Avšak podľa iných autorov je polarizácia N + -K + -ATPázy sekundárna k chronickej ischémii. Kvôli expanzii cýst sa krvné cievy stláčajú a objavujú sa oblasti hypoperfúzie, čo vedie k rozvoju fibrózy.

Tretia dôležitá príčina vývoja a expanzie cyst je abnormalita v extracelulárnej matrici tubulov. Sú opísané difúzne ultraštrukturálne a biochemické poruchy bazálnej membrány tubulov. Identifikovali špecifické defekty v biosyntéze a transporte proteoglykánov, expresiu laminínov a, kolagénov typu I a IV, metaloproteináz v matrici a ich inhibítorov v tkanive. Narušená interakcia bunky s matricou pravdepodobne zvyšuje procesy hyperplázie epitelových buniek a vylučovanie intracystickej tekutiny.

Ukazuje známky zvýšenej vaskularizácie okolo cyst a nepretržitý proces vaskulárnej neoplazmy. Predpokladá sa, že angiogenéza sa tiež podieľa na patogenéze zvýšenia cyst počas ADPP: zabezpečuje zvýšenie výživných cystových buniek so zvyšujúcim sa dopytom, je zodpovedná za zvýšenú permeabilitu krvných ciev, čo podporuje orálne vylučovanie tekutiny.

Proliferácia a vývoj cyst

Stláčanie obličkových ciev

• Endoteliálna sekrécia • Angiogenéza

Transformačná dysfunkcia • Sekrečný faktor

v dôsledku rastu rastového faktoru-P

Zvýšenie • Oneskorenie zvýšenia sodíka

systémový • Vývoj fibrózy veľkosti cysty

Poškodenie obličiek a arteriálna hypertenzia

Možná patogenéza hypertenzie v ADP (Ecder T., Schrier R.)

cysty. Je dokázané, že polycystíny sú lokalizované v špeciálnych štruktúrach, ktoré vnímajú signály z extracelulárneho prostredia, ako sú: primárne riasy, komplexy adhezínu. Ich funkcia je veľmi dôležitá pri regulácii intracelulárnej homeostázy Ca2 + a poruchy v tejto homeostáze av signalizačnom systéme cAMP hrajú hlavnú úlohu v patogenéze ADP. V poslednej dobe sa veľká pozornosť venovala úlohe primárneho riasenia. Sú to tenké, dlhé, nehybné výbežky apikálnej časti membrány epitelových buniek a nachádzajú sa vo všetkých častiach nefrónu. Normálne v tubuloch vyčnieva riasa do lúmenu a vykonáva senzorickú funkciu. Hlavnou úlohou je pritom komplex PC1-PC2, ktorý vníma mechanické a chemické stimuly a prevádza ich na prúd Ca2 + cez kanál PC2. To zase vedie k uvoľňovaniu Ca2 + z vnútrobunkových rezerv. V ADP strácajú cystické bunky svoj signálny systém, majú depléciu rezerv Ca2 + v endoplazmatickom retikule.

Tu, na rozdiel od normálnych buniek, tu nepôsobí recipročný prítok Ca2 + a preto sa znižuje aj intracelulárna koncentrácia Ca2 +. Narušenie intracelulárnej homeostázy Ca2 + vedie k akumulácii cAMP, čo zasa prispieva k rozvoju a rastu cyst v dôsledku aktivácie bunkovej proliferácie a stimulácie sekrécie chloridov a tekutín sprostredkovanej CFTR. Napriek tomu, že za normálnych podmienok cAMP potláča bunkovú proliferáciu, s nedostatkom Ca2 +, tento proces zvyšuje. Ďalej, bunková proliferácia môže byť udržiavaná faktormi podobnými EGF prítomnými v cystickej tekutine, rastovým faktorom podobným inzulínu-1, detegovaným v cystickom tkanive a aktiváciou mTOR (cicavčí cieľ rapamycínu). Proteín mTOR - kináza, aktivácia ktorej vedie k bunkovej hyperplázii. Ukázalo sa, že mTOR sa podieľa na patogenéze ADP.

Klinické prejavy ADPP. Medzi príznaky poškodenia obličiek pri ADPP patria: znížená koncentrácia, znížené vylučovanie amónia a citrátov, nefrolitiáza, arteriálna hypertenzia, syndróm bolesti a zlyhanie obličiek. Všetky tieto prejavy priamo súvisia s vývojom a zvýšením veľkosti cyst v obličkách. K zníženiu schopnosti koncentrácie dochádza u dospelých aj detí. Predpokladá sa, že znížená koncentrácia a zvýšené hladiny vazopresínu v krvi môžu prispieť k rozvoju cyst, k rozvoju hypertenzie a k progresii CKD a tiež k rozvoju glomerulárnej hyperfiltrácie typickej pre deti a mladých ľudí. Znížená exkrécia amónia a citrátov je tiež charakteristická pre ADPP a spolu s nízkou úrovňou pH moču vedie k tvorbe urátových a oxalátových obličkových kameňov. Detekcia kameňov a kalcifikácií v parenchýme obličiek a stenách cýst je však pri CT vyšetrení účinnejšia, pretože ultrazvuk ich vo väčšine prípadov vynecháva. Tiež sa zistila priama korelácia medzi objemom obličiek a predispozíciou.

u pacientov s ADPP. Arteriálna hypertenzia (AH) je jedným z najčastejších a včasných príznakov ADPP, väčšinou sa vyvíja skôr, ako sa zistí zníženie glomerulárnej filtrácie (GFR). Hypertenzia sa vyskytuje u 60% dospelých pacientov s normálnou funkciou obličiek au 20-30% chorých detí. Priemerný vek diagnózy hypertenzie je 32 rokov u mužov, 34 rokov u žien a 13 rokov u detí. Prítomnosť hypertenzie u rodičov s ADPP výrazne zvyšuje riziko jeho vývoja u dieťaťa. Na obrázku je znázornená možná patogenéza vývoja hypertenzie v ADPP.

Nekontrolovaná hypertenzia je rizikovým faktorom pre rozvoj proteinúrie, hematurie, rýchleho poklesu funkcie obličiek; zvýšená morbidita a mortalita na srdcové chyby a aneuryzmy; vývoj komplikácií pre plod a matku počas tehotenstva. Najčastejším príznakom u dospelých pacientov s ADPP je bolesť (

60%). U detí sa syndróm bolesti ako jediný klinický príznak vyskytuje v 24-25% prípadov. Akútna bolesť je spojená s krvácaním z cysty, výtokom kameňov, infekciou cysty, retroperitoneálnym krvácaním. Chronická bolesť v bočnej a dolnej časti chrbta nemusí mať žiadny iný dôvod ako cysta.

Renálne zlyhanie. Napriek nepretržitému rastu cyst, vo väčšine pacientov GFR zostáva v normálnom rozsahu, až do 60 rokov. V čase, keď GFR začína klesať, sú obličky značne zväčšené a deformované. V priemere GFR klesá rýchlosťou 4,4–5,9 ml / min / rok. Rizikovými faktormi pre progresiu ochorenia sú mutácie v géne EKE1, mužské pohlavie, vývoj hematúrie do 30 rokov a hypertenzia do 35 rokov, veľkosť a najmä objem obličiek. Je dokázané, že celkový objem obličiek a objem cyst exponenciálne rastie (exponenciálne) a priemerný nárast je 5,3% ročne. Zvýšenie objemu koreluje so zhoršenou funkciou obličiek: čím rýchlejší je nárast objemu, tým rýchlejší je pokles funkcie.

Extrarenálne prejavy Polycystické poškodenie pečene je najčastejším extrarenálnym prejavom ADPP, nachádza sa aj v mutáciách PKE1 a PKE2. Estrogény prispievajú k rozvoju cyst, ako aj rastovým faktorom a cytokínom vylučovaným do cystickej tekutiny. U detí sa veľmi zriedkavo vyvíjajú cysty v pečeni, frekvencia výskytu sa zvyšuje s vekom - v skupine s pacientmi vo veku 15-24 rokov - 58%, 25-38 rokov - 85%, 35-46 rokov -

94%. Cysty v pečeni sa vyvíjajú v priemere o desať rokov neskôr ako cysty v obličkách. U žien sa polycystické poškodenie pečene vyvíja v skoršom veku a je závažnejšie ako u mužov. Pečeňové cysty s ADP sú takmer asymptomatické a nikdy nevedú k zlyhaniu pečene. Pankreatické cysty sa vyskytujú v približne 10% prípadov, ich priebeh je väčšinou asymptomatický, v zriedkavých prípadoch môžu byť sprevádzané rekurentnou pankreatitídou. Preto pri diagnóze bolesti brucha u pacientov s ADP sa má zvážiť pankreatitída. Divertikuly v hrubom čreve a dvanástniku sú v ADP bežné. Cysty v semenných mechúrikoch sa vyskytujú v 40-60% prípadov, čo niekedy vedie k neplodnosti. Ďalšou príčinou neplodnosti u mužov s ADPP je zhoršená pohyblivosť spermií. Vaječníkové cysty nie sú spojené s ADP. Cysty arachnoidnej membrány mozgu sa vyskytujú v približne 8% prípadov, väčšinou asymptomatických, ale predpokladá sa, že zvyšujú riziko vzniku subdurálnych hematómov. Bronchiektázia zistená CT je častejšia u pacientov s ADP ako u pacientov s inými chronickými ochoreniami obličiek (37 a 13%, p = 0,002). Je to spôsobené porušením syntézy proteínu PC1 v motorickej riasnici epitelu dýchacieho traktu. ADP opisuje vývoj nefrotického syndrómu s morfologickým obrazom mesangi-proliferatívnych, membránovo-proliferatívnych, membránových glomerulonefritídy, minimálnych zmien, fokálnej glomerulosklerózy, nefropatie IgA. ADP sa môže tiež kombinovať s neurogénnou dysfunkciou močového mechúra, nefropózou, s vezikoureterálnym refluxom. Kardiovaskulárne lézie sú najdôležitejšími necystickými prejavmi ADPP. Patrí medzi ne: aneuryzmy intrakraniálnej a koronárnej artérie, menej často - expanzia koreňa aorty, disekcia hrudnej aorty a artérií krku a hlavy a patológia srdcového chlopňového aparátu. Intrakraniálne aneuryzmy (ICA) sa vyskytujú v priemere v 8-10% prípadov ADPP. Existuje jasná závislosť frekvencie RFA na rodinnej anamnéze. Nie je stanovená v závislosti od veku, pohlavia, prítomnosti hypertenzie, zhoršenej funkcie obličiek. Väčšina HFA s ADPs je asymptomatická, fokálne príznaky, ako je paralýza nervov alebo záchvaty, sa vyskytujú v dôsledku stláčania špecifických štruktúr so zvýšeným aneuryzmom. Možné sú aj prechodné ischemické epizódy v dôsledku embólie aneuryzmy alebo kompresie.

jesť blízke plavidlá. Abnormality srdcových chlopní sú často diagnostikované u pacientov s ADPP, najmä u dospelých pacientov - prolaps mitrálnej chlopne (25-26%), mitrálnej insuficiencie (30-31%), trikuspidálnej insuficiencie (15%), nedostatočnosti aortálnej chlopne (8%), prolapsu trikuspitalálnej chlopne (6%). Štúdia u detí ukázala, že u pacientov s ADP je prolaps mitrálnej chlopne 4-krát častejší ako u zdravých súrodencov (12 resp. 3%). U pacientov s ADPP sa niekedy zistí perikardiálny výpotok, ktorý sa vo väčšine prípadov klinicky neprejavuje a je pacientmi dobre tolerovaný. Kvôli rôznorodosti a frekvencii lézií kardiovaskulárneho systému je indikovaná echokardiografická štúdia u pacientov s polycystickou obličkou, najmä v prítomnosti hluku počas auskultácie.

Funkcia ADDP u detí. Spektrum klinických prejavov u detí s ADPP je veľmi široké, počnúc prenatálnou ultrazvukovou diagnostikou masívne zväčšených obličiek a oligo / anhydramnione s možnou perinatálnou smrťou v dôsledku zlyhania dýchania, končiac náhodnými nálezmi cyst u detí, ktoré nemajú žiadne príznaky. Približne 2-5% všetkých prípadov ADPP sa vyskytuje vo veku 15 rokov. To sa interpretuje ako skorý nástup ochorenia. Existuje aj definícia „veľmi skorého nástupu“ (veľmi skorý nástup VEO) - keď sa ochorenie objaví pred dosiahnutím veku 18 mesiacov. Jednotlivé prípady chorobnosti a úmrtnosti v peri-, neonatálnom období sa prakticky nelíšia od závažných foriem ARPP. V prípadoch skorého vývoja ochorenia je zvýšené riziko rovnakého priebehu ochorenia u pacientov sibs, kvôli všeobecnosti modifikujúcich faktorov v rodine. Rizikovými faktormi progresie u detí sú skoré zvýšenie veľkosti obličiek, veľký počet cyst (10 alebo viac do 12 rokov), hypertenzia nad 75% (s prihliadnutím na výšku, telesnú hmotnosť, pohlavie). U detí môže byť postihnutie obličiek v patologickom procese nerovnomerné a niekedy dokonca jednostranné. V ADPP1 sa cysty zistili v 60% prípadov pred dosiahnutím veku 5 rokov, v 75-85% prípadov - vo veku 5-18 rokov. U detí s 50% pravdepodobnosťou ADPP (prítomnosť ochorenia u príbuzných I a / alebo II stupňa príbuznosti) má diagnostický význam aj jedna cysta v obličkách alebo zväčšená hyperechotická oblička. Pretože ochorenie je dedičné autozomálne dominantne, v prípade detekcie

Benka cysty neznámej etiológie na objasnenie diagnózy, je potrebné vykonať ultrazvuk rodičov. V neprítomnosti cyst na ultrazvuku od rodičov mladších ako 30 rokov by sa mal preskúmať aj dedko. V prípadoch, keď je možné vylúčiť prítomnosť ADP u rodičov (jedna cysta alebo neprítomnosť cyst u osôb vo veku 40 a viac rokov) a otcovstvo je nepochybné, je potrebné uvažovať o pravdepodobnosti de novo mutácie (8-10% všetkých prípadov ADPP). V tomto prípade je riziko vzniku ADSP u súrodencov minimálne. Ukázalo sa, že tubulárna funkcia u detí trpí omnoho skôr ako glomeruly: príznaky poklesu schopnosti koncentrácie sa vyskytujú dlho pred zmenou glomerulárnej filtrácie. Zníženie glomerulárnej filtrácie u detí väčšinou nie je charakteristické, s výnimkou zriedkavých 4–5% prípadov CRF v konečnom štádiu do dospelosti (u detí s veľmi skorým nástupom ochorenia). Typickejší je výskyt glomerulárnej hyperfiltrácie, ktorá sa môže vyvinúť v priemere o 10 rokov a dosiahnuť 142 ± 33,2 ml / min / 1,73 m2. AG sa vyskytuje v 2030% chorých detí v priemere vo veku 13 rokov. Syndróm bolesti u detí je menej častý a ako jediný klinický príznak sa vyskytuje v 24-25% prípadov. Frekvencia urinárneho syndrómu (vo forme proteinúrie a / alebo hrubej hematurie) sa pohybuje od 10 do 38% v závislosti od závažnosti poškodenia obličiek. Cysty v iných orgánoch u detí nie sú také časté ako u dospelých, ale možno ich nájsť aj v prvom roku života.

Diagnóza ADPP. Diagnóza ochorenia je vo väčšine prípadov založená na údajoch z analýzy rodokmeňa a vizualizácie obličiek pomocou ultrazvuku, CT alebo MRI. V prípade potreby použite molekulárnu diagnostiku.

Ultrazvukové vyšetrenie obličiek je najčastejšou diagnostickou metódou pre ADP, vzhľadom na vysokú diagnostickú presnosť, bezpečnosť a všeobecnú dostupnosť. Donedávna boli Ravinove diagnostické kritériá široko používané u jedincov s 50% rizikom ADP, ale vzhľadom na heterogénnosť ochorenia bola citlivosť týchto kritérií významne znížená v prípadoch mutácie v géne PKD2. V tomto smere boli v roku 2009 vyvinuté nové jednotné kritériá pre ultrazvukovú diagnostiku ADPD pre osoby s 50% rizikom. V záložke. Prezentované sú Ravinove kritériá a štandardizované kritériá pre ultrazvukovú diagnostiku ADPP.

V prípadoch, keď je potrebné posúdiť jedincov s 50% rizikom, ako potenciálnych darcov obličiek, je to extrémne

Kritériá pre ultrazvukovú diagnostiku ADPP pre ľudí s 50% rizikom

Vek (v rokoch) Kritériá citlivosti - špecifická PCR1 PCROR2

15-29> 2 cysty * 84,8 99,4 99,2 87,7

30-39> 2 cyst v každej obličke 82,8 100 100 87,5

40-59> 2 cyst v každej obličke 90 100 100 94,8